O Cruzeiro Esporte Clube surgiu de um antigo sonho da colônia italiana de Belo Horizonte de fundar uma associação esportiva que a representasse. Várias tentativas foram feitas como a fundação do Americano Football Club, em 1907, que também contava em seu meio com jogadores brasileiros e de outra colônias. Em 1916, a colônia organizou um selecionado de jogadores que estavam espalhados em vários clubes da capital e que levou o nome de Scratch Italiano. Em 1918, chegaram a noticiar a fundação do Palestra Brazil. Os dois primeiros não duraram muitos jogos e o último acabou ficando apenas na publicidade. No entanto, em dezembro de 1920 aproveitando a presença do cônsul da Itália em Belo Horizonte, vários desportistas da colônia resolveram levar a idéia da criação de um clube nos mesmos moldes do Palestra Itália, de São Paulo, o atual Palmeiras.
A ideia foi apoiada pelas famílias Savassi, Mancini, Lode e Noce, que prometeram mobilizar toda a colônia para viabilizarem o projeto. A primeira reunião ocorreu em 25 de dezembro de 1920 e foi presidida pelo próprio cônsul, na Casa D’Itália, um prédio da Rua Tamóios que era um espécie de embaixada italiana na capital e que acabou se tornando a primeira sede do clube. Uma nova reunião foi marcada para o dia 2 de janeiro de 1921 e com a presença de 72 pessoas foi fundado oficialmente a Società Sportiva Palestra Itália.
As cores adotadas, como não poderia deixar de ser, foram as mesmas da bandeira italiana: verde, vermelho e branco. O primeiro uniforme do clube foi camisa verde clara, calção branco e meias vermelhas com detalhes em branco e verde. O escudo do time era
em forma de losango, divido em duas partes: a superior em vermelho e a inferior verde. Ao centro do escudo viria um círculo branco com a inscrição SSPI em forma de monograma, em letras douradas.
Ao se constituir os estatutos do clube surgiu a primeira controvérsia entre os fundadores, pois uma das cláusulas exigia que apenas descendentes italianos poderiam participar do Palestra. A medida não agradou uma parte dos sócios-fundadores que consideravam que a cláusula pudesse se tornar pouco simpática aos meios esportivos da capital, mas acabou prevalecendo, mesmo a contra-gosto de um grande parte dos palestrinos.
Além de se caracterizar como uma equipe de descendentes de italianos, o Palestra também se destacava por possuir elementos da classe trabalhadora de Belo Horizonte, ao contrário do Atlético e do América, que tinham o seu plantel constituído de estudantes universitários procedentes das famílias influentes e ricas da cidade. No elenco do Palestra figuravam atletas que exerciam a profissão de pedreiros, pintores, caminhoneiros, comerciários e marceneiros, que eram os filhos dos imigrantes que vieram construir a nova capital e que herdaram de seus pais a mesma profissão. Outra característica marcante era o fato do time ser todo nascido em Belo Horizonte.
O primeiro jogo do Palestra foi disputado no dia 3 de abril de 1921, no Estádio do Prado Mineiro. O Palestra saiu-se vencedor pelo placar de 2 a 0 sobre um combinado formado por jogadores do Vila Nova, que era o clube dos ingleses, e Palmeiras, que era um outro clube de Nova Lima. Nani (João Lazarotti), foi quem marcou os primeiros gols oficiais da história do Cruzeiro. Na preliminar da partida o quadro de aspirantes do Palestra empatou em 1 a 1 com os aspirantes do Atlético, com ambos os gols sendo marcados em cobranças de pênaltis.
Finalmente, em 1925, prevaleceu a vontade da maioria dos associados do clube que gostariam de ver o Palestra como um grande clube, com a extinção da cláusula dos estatutos que impedia a participação de atletas de outras nacionalidades. Outra modificação feita foi o aportuguesamento do nome do clube que passou a se chamar SociedadeSportiva Palestra Itália.